Doktor, bilim insanı, yönetici ve öğretim görevlisi Prof. Dr. Nilüfer Ertekin Taner (ACI’89), Mayo Clinic’teki laboratuvarında 20, ABD ve dünya genelindeyse farklı disiplinlerden 100’ü aşan bilim insanıyla en karmaşık ve ölümcül hastalıklardan Alzheimer’a karşı bir tedavi bulmak için sürdürülen küresel savaşa liderlik ediyor. Araştırmaları ve buluşlarıyla Alzheimer Derneğinin Zenith Fellows 2022 Ödülü’ne layık görülen Prof. Dr. Nilüfer Ertekin Taner ve ekibi, Mart ayında ABD’deki Ulusal Sağlık Enstitülerinden (NIH) 41 milyon dolarlık araştırma desteği kazandı.
Bugün dünyada 55 milyon kişi, Alzheimer ve benzeri nörodejeneratif hastalıklarla savaşıyor. Araştırmalara göre her yıl 1,5 milyondan fazla insan bu hastalıklar nedeniyle hayatını kaybediyor. Bu kayıplar, son otuz yılda üçe katlandı ve beklentiler bu hızın artarak süreceği yönünde... Hâlen bir tedavisi olmayan Alzheimer’ın artık bir pandemi olarak görülmesi gerektiğini belirten Prof. Dr. Nilüfer Ertekin Taner, "Bu amansız hastalıklara karşı hepimiz durmak bilmeyen, genişleyip güçlenen bir küresel ekibin bilim isçileriyiz ve bu hastalıklara çözüm bulmaya kararlıyız” diyor. Nörobilimden genetiğe, veri biliminden moleküler kimyaya, klinik tıptan hücre bilimine birçok farklı disiplinden bilim insanını Alzheimer ile mücadeleyi kazanmak için seferber eden Prof. Dr. Nilüfer Ertekin Taner ile bu amansız hastalığın tedavisindeki son gelişmeleri, hepimizi gururlandıran son ödülü ve kazandıkları araştırma desteğini konuştuk...
Alzheimer üzerine çalışmalarınızda ve Mayo Clinic’teki laboratuvarınızda son beş yılda neler oldu?
Dünyada 55 milyondan fazla hastayı ve onların ailelerini etkileyen, şu anda kesin çözümü olmayan ve erken tanısı zor bu hastalıklar, küresel salgın düzeyindedir. Söz konusu hastalıklar, amansız bir şekilde ilerleyip beyindeki sinir ve yardımcı hücreleri öldürdükleri için adlarına ‘nörodejeneratif’ hastalıklar da denir. Bunların en sık rastlananı ise bellek ve diğer zihinsel işlevlerin giderek bozulmasına yol açan Alzheimer hastalığıdır. Son beş yılda giderek gelişen biyo-teknolojik ve analiz yöntemleri sayesinde, içinde pek çok değişik hücreyi barındıran beyin dokusunda tek tip hücre gruplarının (örneğin sinir hücreleri, sinir kılıfı yapan oligondendrositler, beynin bağışıklık hücresi mikrogliya vb.) ve hatta tek tek hücrelerin bu hastalıktan nasıl etkilendiğini anlamaya başladık. Bunun yanı sıra yakın geçmişe kadar ne yazık ki çoğunlukla sadece beyaz Kuzey Amerika veya Avrupa kökenli kişilerde yapılan çalışmalar, Alzheimer’dan daha fazla etkilendiği hâlde fazla çalışılmayan Afrika ve Latin Amerika kökenli toplulukları da kapsamaya başladı. Bu karmaşık hastalıklarda sadece genetik değil, aynı zamanda çevresel risk unsurlarının da önemi kavranarak hem moleküler hem de sosyal faktörlerin harmanlandığı çalışmalara önem verilmeye başlandı. Alzheimer ile ilgili ilaç çalışmaları klinikte artarak devam ederken, hastalığın erken tanısına, ilerleyişini ve verilen ilaçların hedeflerini bulmasını izlemeye yarayacak biyo-belirteçlerin gerekliliği daha da önem kazandı. Büyük veri kullanılarak bulunan binlerce risk faktörünün deneysel hayvan ve hücre modellerinde doğrulanabilmesi ve en önemli moleküllere indirgenebilmesi için yeni deneysel modellerin üretilmesi de hızlandı. İşte tüm bu gelişimlerin yaşandığı bu dönemde, Mayo Clinic Florida’daki laboratuvarım ve ekibim de yukarıda bahsettiğim alanlarda pek çok buluş ve gelişmeye imza attı. Alzheimer ve benzeri hastalıklarda derin fenotip yani detaylı tanımlama yöntemleri ve büyük verileri birleştirerek bu hastalıkların beyindeki moleküler parmak izlerine ulaştık ve ulaşmaya devam ediyoruz. Bu izler bize Alzheimer’ın başka nörodejeneratif hastalıklarla pek çok benzer yönü olduğunu gösterdi. Bu ortak bozukluklara yönelerek sadece Alzheimer değil, başka benzeri beyin hastalıklarına da sağaltım yöntemleri bulabileceğimizi düşünüyoruz. Beyindeki değişik hücre türlerinin yaşlanma ve/veya Alzheimer ile nasıl etkilendiğine dair ipuçları yakaladık. Örneğin beyinde yalnızca sinir hücreleri değil, sinir kılıfı üreten oligodendrositlerin ve beynin bağışıklık hücrelerinin nasıl etkilendiğini gösterdik. Bu bilgiler hastalığı anlamak, ona karşı ilaç ve biyo-belirteç ölçümleri üretmek için önemli bir temel oluşturuyor. Biyo-belirteç alanında yeni tür yaklaşımların gerekliliğini ve kanda ölçülen moleküler parmak izlerinin bu konuda yeni bir yöntem olabileceğini gösterdik. Tüm bu araştırmalarımızı tarihi olarak daha az çalışılmış, Afrika ve Latin Amerika kökenli hastalara doğru genişlettik. Moleküler ve genetik risk faktörlerini sosyal faktörlerin ışığında değerlendirebilmek için yeni çalışmalar başlattık. Tüm bu çalışmaların yapılabilmesi için başta ABD’deki Ulusal Sağlık Enstitüleri (National Institutes of Health veya NIH) olmak üzere değişik kurumlardan 50 milyon doları aşkın burs fonu kazandık. Bu destek projelerin devamlılığı, ekibin genişletilmesi, genç kuşak araştırıcıların yetişmesi için büyük önem taşıyor. Benim laboratuvarımdaki yirmiyi aşkın araştırıcının yanı sıra, Mayo Clinic ve pek çok başka akademik merkezden 100’ü aşkın bilim insanı bizim liderliğimizdeki bu projelerde yer alıyor. Bunun dışında ekibim ve ben, ABD içi ve dışındaki onlarca değişik akademik merkezdeki bilimsel lider ve onların ekipleriyle birçok ortak çalışma yürütüyoruz. Yani bu amansız hastalıklara karşı hepimiz durmak bilmeyen, genişleyip güçlenen bir küresel ekibin bilim işçileriyiz ve bu hastalıklara çözüm bulmaya kararlıyız.
Prof. Dr. Nilüfer Ertekin-Taner ve Mayo Clinic Florida'daki laboratuvarındaki bilim insanlarıyla birlikte Alzheimer hastalığına tedavi geliştirmeye çalışıyorlar. FOTOĞRAF: Nilüfer Ertekin-Taner
“Alzheimer ve benzeri hastalıklarda derin fenotip yani detaylı tanımlama yöntemleri ve büyük verileri birleştirerek bu hastalıkların beyindeki moleküler parmak izlerine ulaştık ve ulaşmaya devam ediyoruz.”
Klinik tarafta hastalarınız var, araştırmalarınız, geniş bir bilim insanı ekibini yönetmek ve belki dahası... Mayo Clinic’teki görevlerinizden bahseder misiniz?
Benim Mayo Clinic’teki görevlerim ekibime ve projelere yön verip gözetim yapmak, klinikte demans hastalarına bakmak, genç araştırıcı ve doktorlar yetiştirmek olarak özetlenebilir. Aynı zamanda tüm Mayo Clinic çapında genç kuşak araştırıcı yetiştirme programlarının yöneticiliği; araştırma, nöroloji ve nörobilim konularında da değişik liderlik görevlerim var. ABD çapında veya uluslararası düzeyde ise demans araştırmalarında stratejik planlama, devam eden programlara danışmanlık ve gözetim, araştırma bursu başvurularının değerlendirilmesi ve yönetimi gibi sorumluluklara sahibim. Kısa bir süre önce de Mayo Clinic Nörobilim Bölüm Başkanlığı görevini üstlendim. Tüm bu çalışmalarda kendi ekibim ve dahil olduğum küresel ekibin heyecanı, buluşları ve kararlılığı beni şu an için çözümsüz görünen bu hastalıklara karşı çözümü bulacağımız konusunda ümitlendiriyor.
Alzheimer araştırmalarınızda nöroloji klinik, biyo-işaretçiler, nöropatoloji, moleküler kimya, hücre biyolojisi gibi birçok farklı alanda çalışıyorsunuz. Bir de üzerine büyük veri eklersek yeni bir bilimsel araştırma kültürünün ortaya çıktığını söyleyebilir miyiz? Böyle bir ekibi yönetmenin sırları nelerdir?
Günümüzde Alzheimer gibi karmaşık, yani yüzlerce genin, binlerce molekülün her hastada değişik şekilde etkilendiği ve bunun her hastada değişik şekilde ortaya çıktığı hastalıklarda yaklaşımın da pek çok alanı içine alması gerekiyor. Takım çalışması, birbiriyle ilgisiz gibi görünebilecek onlarca bilimsel disiplinin bir araya gelmesi, farklı uzmanlıklara sahip kişilerin ortak çalışması bu karmaşıklığı çözüp, yeni ilaç ve biyo-belirteçlerin bulunabilmesi için zorunludur. Geçmişte daha sıklıkla görmeye alıştığımız tek laboratuvarın kendi duvarları içine kapanıp, makale basılana kadar (ve bazen sonrasında da) verilerini ve kaynaklarını kendine saklaması modeli, Alzheimer gibi zorlu bir hastalığı ortadan kaldırmaya yetebilecek bir model değil. Burada, kendim de dahil, bilim insanlarının içinden genellikle kendi başlarına geçtiği düşünce üretme ve yazma sürecinin önemini azımsamıyorum. Ancak bu bilimsel düşünceleri yaşama geçirmek ve olumlu etki alanını en üst düzeye çıkarmak için takım çalışması, ekipler arası iş birliği, üretilen veri ve kaynakların zamanlı bir şekilde paylaşımı şart. Takım üyelerinin hem uzmanlık alanları hem de düşünsel yaklaşımlarının çeşitliliği de farklı yaklaşımların, bilimsel yeniliklerin ve buluşların olabilmesi için önem taşıyor. Alzheimer gibi pek çok bilinmeyeni olan bir hastalıkta, dogmatik yaklaşımlar ve katı grup düşüncesi yaratıcılığı kısırlaştırabiliyor. Tüm dünyadaki yaratıcı aklın Alzheimer gibi zorlu bir hastalığa yönelik çalışması, veri ve kaynakların demokratik bir şekilde paylaşımından geçiyor. Ne yazık ki günümüzde, yukarıda bahsettiğim tür çalışmalar hâlâ belli gelişmiş ülkelerde yapılabiliyor. Oysa Alzheimer, küresel bir salgın. Dolayısıyla verilerin ve kaynakların tüm dünyadaki araştırıcılara açılması, projelerde tüm dünyadan bilimsel ekip üyelerinin olması, çalışmaların tüm dünyadaki Alzheimer hastalarına açılması bu hastalığı tüm dünyada çözebilmemiz için büyük önem taşıyor. Ben ekibimle yukarıda bahsettiğim ilkeler doğrultusunda çalışıyorum. Bu ilkeler ekipte her anlamda çeşitliliğe saygı duyulması, düşünsel hiyerarşinin olmaması, projelerin sağlam, somut, tekrarlanabilir veriler ve yenilikçi düşünceler üzerine kurulması, geniş çaplı ortak çalışmalar, veri ve kaynakların demokratik bir şekilde paylaşımı şeklinde özetlenebilir. Düşünce çeşitliliğimiz olmasına rağmen bir konuda tartışmasız ortak noktamız, hepimizin bu hastalıklara karşı umutla ve özveriyle verdiği bilimsel savaştır.
Prof. Dr. Nilüfer Ertekin-Taner
“Tüm dünyadaki yaratıcı aklın Alzheimer gibi zorlu bir hastalığa yönelik çalışması, veri ve kaynakların demokratik bir şekilde paylaşımından geçiyor.”
Prof. Dr. Nilüfer Ertekin-Taner
Alzheimer hastalığına ilaç bulma yolunda nesilden nesile aktarılan “belirli bir protein üreten, hatalı veya mutasyon gen”ler yerine, “insan genomunun karanlık tarafı” diye adlandırdığınız geniş bir bölgeye ve epigenoma vurgu yapıyorsunuz. Bu araştırmalarınızda kritik bir değişim midir? Bu “karanlık taraf” araştırmalarınızı Alzheimer için tek ve belirli bir ilaç üretmek yerine “kişiye özel ilaç” üretmeye yönelmesinde etkili oldu mu?
Nadir görülen erken başlangıçlı ailesel Alzheimer hastalığına yol açan tek gen-tek protein mekanizmasının 1990’larda bulunmasından sonra Alzheimer hastalığının genelinde tek gen modelinin geçerli olamayacağına dair kanıtlar artarak çoğaldı. Özellikle 2009 ve sonrasındaki genom çapında bağlantılandırma çalışmaları, insan genomunda en az 80 kadar bölgenin Alzheimer riskiyle bağlantılı olduğunu gösterdi. Laboratuvarımın ilk kurulduğu yıllarda, Alzheimer riski bölgelerindeki varyasyonların (yani genom alfabesindeki harf değişimlerinin) genlerin beyindeki düzeylerini etkilediğini gördük Bu bize genomdaki Alzheimer risk ögelerinin proteinlerin yapısı yerine (veya yanı sıra) onların düzeylerini değiştirmede rol oynayabileceğini gösterdi. Bundan sonra Alzheimer hastalığı olan beyinlerde binlerce gen düzeyinin değiştiğini, bu değişimlerin belli hastalık mekanizmalarına ipucu olabildiğini ekibimiz ve başka ekipler gösterdi. Aynı zamanda, genomdaki sekanslama (yani tüm alfabeyi ölçme) çalışmaları, Alzheimer riskiyle bağlantılı değişimlerin daha çok genomun protein üreten değil de genlerin düzeylerini etkileyen geniş ve ‘karanlık’ bölgelerinde olduğunu gösterdi. Gen düzeylerini etkileyen tek mekanizma genomdaki varyasyonlarla sınırlı değil. Epigenom denen DNA’nın alfabesini değil de şeklini, hücre çekirdeğinde paketlenmesini vb. etkileyen faktörlerin de genlerin ve sonrasında proteinlerin düzeylerini etkilediğini biliyoruz. Üstelik bazı epigenomik faktörler, çevresel faktörlerle etkileşerek değişebiliyorlar. Bu bilgiler bizi Alzheimer’da epigenomu da çalışmaya yönlendirdi ve çalışmalar bu hastalıkta epigenomun da değişikliğe uğradığını gösterdi. Şimdiki çalışmalarımız tüm bu omik verileri bir araya getirip, Alzheimer’in kişiye özgü multi-omik haritasını çıkarmaya yönelik. Bu kişisel haritaların bize kişide hangi moleküllerin, biyolojik yolların, hücrelerin en fazla etkilendiğini gösterip, kişiye özgü ilaç üretiminde yol göstereceğini düşünüyoruz. Son çalışmalarımızda bu hastalık haritalarını kanda çıkarıp, hastalığın evresi, ilerleme hızı, ilaca cevabı gibi konularda kişisel biyo-belirteç olarak kullanmayı amaçlıyoruz.
Alzheimer’ın çok karmaşık bir hastalık olduğunu hep vurguluyorsunuz, büyük veri ve yapay zekâ bu karmaşıklığı çözmede yardımcı olabilir mi? İlaç geliştirme sürecini hızlandırabilir mi?
Alzheimer ve benzeri karmaşık hastalıkların altta yatan nedenlerini anlamak için büyük veri ve bu verileri hızlı bir şekilde analiz etme yöntemleri şart. Ancak bence bu işin başlangıç kısmı. Büyük verinin hastalık için en anlamlı ve önemli olan temel bilgilere indirgenmesi ve bunun da hastalar için ilaç ve biyo-belirteç ölçümlerine aktarılması, büyük veri ve içinde yapay zekâ da olan analiz yöntemlerinin üzerine pek çok başka unsurun eklenmesini gerektiriyor. Öncelikle büyük veri ve analiz yöntemlerinin sağlam, doğru ve tekrarlanabilirliğinin birbirinden bağımsız değişik çalışmalarla kanıtlanması gerekiyor. Büyük verideki binlerce, hatta on binlerce moleküler değişimin hastalık için en önemli olan daha az sayıda hedef moleküllere indirgenmesi gerekiyor. Bunun için farklı veri türlerine, hasta gruplarına bakarak rolleri defalarca kanıtlanmış, daha az sayıda ama yüksek önemdeki molekülün deneysel hayvan ve hücre modellerinde Alzheimer ile ilişkili sonuçları etkilediğini göstermemiz gerekli. Tüm bu kanıtlamalardan sonra elimizde kalan daha da az sayıdaki hedef moleküllere karşı ilaç üretimi, onların kanda ölçüm yollarının geliştirilmesi basamağı geliyor. Bu basamaktan sonra üretilen ilaç ve biyo-belirteç ölçümlerinin giderek artan sayıda ve çeşitliliğinde hasta gruplarında denenmesine ulaşılması amaçlanıyor. Özetle büyük veri ve içinde yapay zekâ da dahil olan ileri düzeyde analiz yöntemleri ilaç üretim süreci için şart, ancak yeterli değil.
Alzheimer Derneği tarafından 2022 Zenith Fellows Ödülü’ne layık görüldünüz. Bu ödül hakkında bilgi verir misiniz, böyle bir ödül almak size neler hissettirdi?
Alzheimer Derneğinin Zenith Fellows Ödülü, 1991 yılında başlamış olan, bu ve benzeri hastalıklarda önemli katkıları olmuş araştırıcılara verilen ve bu konuda dünyadaki en prestijli ödüllerden biri. Bu ödülün sağladığı burs, Alzheimer hastalığında beyinde bulduğumuz kan damarlarıyla ilgili bozuklukların izini kanda da sürmemizi sağlıyor. Bu ödüle layık görülmek kendim ve ekibim için büyük bir onur. Bizi çok sevindirdi ve onurlandırdı.
Mart ayında Mayo Clinic’teki laboratuvarınız, 41 milyon dolarlık bir kamu araştırma desteği kazandı. Bu destek hangi amaçla verildi, araştırmalarınızı nasıl etkileyecek?
ABD’deki Ulusal Sağlık Enstitülerinden 5 yıllık, 41 milyon dolarlık bir araştırma desteği kazandık. Bu destek “Centrally-linked Longitudinal pEripheral biomARkers of Alzheimer’s Disease in multi-ethnic populations” (CLEAR-AD) programımız için verildi. Bu programın amacı, değişik etnik kökenli topluluklarda Alzheimer hastalığının beyindeki moleküler parmak izlerini kanda da saptamak, bu izlerin kanda hastalığın ilerlemesiyle nasıl değiştiğini öğrenmek ve bu yolla kişiye özgün moleküler biyo-belirteçlere ve ilaç hedeflerine ulaşmak. Bu çalışma Mayo Clinic Florida ve Indiana Üniversitesi merkezlerinden yürütülüyor. Uluslararası 13 merkez ve 100’den fazla bilim insanının dahil olduğu bu program, binlerce hastanın kan ve beyin dokularında 20 binden fazla moleküler yapı taşını ölçüp, 48 binden fazla hastalık özelliğiyle beraber analiz edecek. Elde edilen veriler ve bilgiler, tüm dünyadaki araştırmacılarla zamanlı, şeffaf ve anlaşılabilir bir şekilde paylaşılacak. Bu geniş paylaşım sayesinde Alzheimer hastalığında büyük ihtiyaç duyulan kişisel tıbba hızlandırılmış şekilde ulaşmayı hedefliyoruz. CLEAR-AD aynı zamanda azınlıkta kalmış genç araştırıcılara burs desteği de sağlıyor. CLEAR-AD programıyla ilgili bilgilere www.clear-ad.org sayfamızdan ulaşabilirsiniz.
